Classification en tant qu'obésité rare A : certain, B : probable , C : pas données ou secondaire à DI Syndrome ou gène associé OMIM ORPHA Prévalence Mode de transmission Physiopathologie de l'obésité Caractéristiques de l'obésité (Précocité ? Sévérité ? Hyperphagie / TCA ?) Trouble du neurodéveloppement (DI) Signes associées à l'obésité Prise en charge spécifique de l'obésité
Gène 
Région génomique
ORPHA obésités génétiques 77828
ORPHA obésités non syndromiques génétiques 98267
* PNDs disponible
** PNDS en cours de rédaction
1 A Prader Willi* #176270 739 1/20000 Anomalie de la région 15q11-q13 d’origine paternelle soumise à empreinte (délétion paternelle, unidisomie maternelle, variant ou microdélétion dans le centre d’empreinte paternel) Hyperghrélinémie, défaut hypothalamique neurones à POMC (cf PNDS) Hyperphagie, obésité précoce pouvant être sévère Oui Hypotonie néonatale, déficience intellectuelle légère, troubles des interactions sociales, retard statural avec déficit en GH, hypogonadisme, cryptorchidie, dysmorphie, acromicrie, scoliose, troubles du sommeil (narcolepsie/hypersomnie) Oui (cf PNDS spécifique)
SNORD116, SNRPN, MKRN3, NDN, MAGEL2
15q11
2 A Alström* Syndrome #203800 64 1-9/1 000 000 Autosomique récessif ALMS1 2p13 Hyperphagie mais pas de baisse de la DER. Rôle de la baisse de la thermogenèse métabolique (modèle murin). Dysfonction centrale (hypothalamique) de régulation de l'appétit (via réduction des cils au niveau neuronal hypothalamique; rôle de ALMS1 dans maintien et stabilité du cil). Perte de ADCY3 au niveau du cil des neurones hypothalamiques si invalidation ALMS1. ALMS1 exprimé dans le préadipocyte donc un défaut de cette protéine peut induire des anomalies morphologiques adipocytaires ou dans le profil d'expression génique. Poids de naissance normal. Obésité tronculaire avec insulinorésistance/syndrome métabolique ++ (diabète, NAFLD, HyperTg, HTA). 75% des patients présentent une obésité. Hyperphagie supérieure à des sujets contrôles. Début : avant 5 ans (moy : 2.5 ans). Oui (inconstant) Dystrophie rétinienne, surdité de perception, cardiomyopathie dilatée, atteintes rénale et hépatique (stéatose, hypertension portale, NAFLD/fibrose), hypothyroidie (centrale ou périphérique), hypogonadisme (central ou périphérique), SOPK, insuffisance corticotrope (rare), petite taille, pieds larges, diabète type 2 (70%, moyenne 16 ans), hypertriglycéridémie, hypertension artérielle Prise en charge du diabète (analogues GLP1 et metformine du fait de l'IR), des déficits endocriniens et de l'hypertriglycéridémie (acide nicotinique). Essai clinique en cours : Setmélanotide.
3 A Bardet-Biedl* ou Laurence-Moon-Bardet-biedl #209900 110 1/13 500 à 1/175 000 Autosomique récessif ou transmission multiallélique Dysfonctionnement de régulation de la satiété, défaut d'adressage du LEPR (ou de d'autres récepteurs comme 5HT2c-R) au niveau du cil primaire des neurones hypothalamiques, résistance à la leptine, défaut d'activation de TRKβ par BDNF, stimulation de la voie adipogénique, anomalie de perception des odeurs (alimentaires). Pas de diminution du métabolisme basal mais niveau d'activité physique inférieur à des contrôles obèses. Précoce (2-3 ans), hyperphagie avant l'âge de 5 ans, obésité présente dans 70-90% des cas Oui (inconstant) Dystrophie rétinienne ou rétinite pigmentaire avec cécité (dans la 2ème décennie), polydactylie (syndactylie, brachydactylie, clinodactylie), anomalies rénales (malformations, insuffisance rénale), hypogonadisme, troubles des apprentissages, diabète type 2 (2-6%), diabète insipide néphrogénique, fibrose hépatique, ataxie, spasticité modérée, retard de langage, anomalies dentaires, hypertrophie ventriculaire gauche/cardiopathie Hormonothérapie substitutive si insuffisance gonadotrope, prise en charge de l'insufisance rénale, insister sur l'activité physique. Essai clinique en cours : Setmélanotide.
22 gènes : BBS1, BBS2, ARL6, BBS4, BBS5, MKKS, BBS7, TTC8, BBS9, BBS10, TRIM32, BBS12, MKS1, CEP290, WDPCP, SDCCAG8, LZTFL1, BBIP1, IFT27, IFT172, NPHP1, FBN3
Les plus fréquents en Europe: 23 % BBS1 (11q13) et 20 % BBS10 (12q21)
4 A MO1 syndrome (Morbid obesity 1) ou obésité par déficit en CEP19 # 615586 et #615703 397615 <1 / 1 000 000 Autosomique récessif Code pour protéine ciliaire centrosomale, ciliopathie proche BBS, le phénotype d'obésité pourrait être plus sévère quand associé à variant GLI1, souris CEP19-KO altération signal insuline, rôle de CEP19 dans les fonctions adipocytaires (PPARG etc..) Surpoids à obésité sévères dans environ la moitié des cas, TCA non décrits Oui (inconstant) Déficience intellectuelle (27%), syndrome métabolique insulinorésistance, défaut de spermatogénèse
CEP19
3q29
5 A Pseudohypoparathoidie (PHP) #103580 PHPIa #603233 PHPIb 457059 457062 0,34 à 1,1/100 000 Autosomique dominant. Locus soumis à empreinte paternelle dans certains tissus (hypothalamus, rein, thyroide). PHPIa : variant au niveau de l'allèle maternel GNAS. PHPIb: anomalie de méthylation séquence codante GNAS. Diminution de la dépense énergétique de repos (plutôt chez l'enfant), défaut de signalisation MC4R (via la protéine Gα), hyperphagie modérée et inconstante (plus marquée chez le jeune enfant), anomalies inconstantes goût/olfaction, défaut de lipolyse lors de la stimulation par les cathécholamines Obésité sévère, précoce (2 premières années de vie), hyperphagie modérée et inconstante (plus marquée chez l'enfant). PHPIa> PHPIb. Sur l’ensemble des patients PHP1a-b-c, au moment de la première évaluation, 40% d’excès de poids (30% chez les enfants) Prévalence de la surcharge pondérale augmente avec l’âge : PHP1b (de 10 à 35% à 17.5 ans) et PHP1a/c (de 50 à 75% à 18 ans). Oui (variable en sévérité) PHPIa/b : dysmorphie faciale, brachymétacarpie et brachymétatarsie, petite taille, ossifications SC, retard de développement variable, tableau de résistance hormonale (hypocalcémie, hypothyroïdie, retard pubertaire), épilepsie. Prise en charge des déficits endocriniens et du SAOS (fréquent). Dépistage DT2 et HTA (fréquents).
GNAS locus (GNAS et STX16)
20q13
6 A Fragile X syndrome** #300624 908 1/5 000 (garçons) et 1/8 000 (filles) Dominant lié à l’X. Expansion de triplets CGG > 200. Dérégulation du système GABA hypothalamique dans le Xfra. Diminution de la sécrétion d'ocytocine dans le Xfra. Sous groupe de Prader Willi phénotype (PWP): rôle possible de CYFIP1 qui interagit avec la protéine FMR et dont le niveau d'expression est abaissé dans ce sous-groupe (son gène se trouve en 15q11-q13). 30% d'enfants Xfra obèses. Sous groupe avec phénotype PWP (env. 10%) : hyperphagie, défaut de satiété, recherche obsessionnelle de nourriture (nocturne), binge-eating disorder/vomissements, consommation de nourriture non comestible.Obésité entre 5-10 ans dans ce sous-groupe. Oui Déficience intellectuelle, hyperactivité/trouble de l'attention, troubles du spectre de l'autisme, auto-agressivité, dysmorphie faciale, macro-orchidie post-pubertaire, petite taille. PWP : retard pubertaire, micropénis, hypotonie. Traitement par Metformine améliorerait le comportement mais besoin d'essai randomisé. Dans le sous-groupe PWP, même prise en charge que Prader Willi (fermer l'accès à la nourriture). Eviter les antipyschotiques à haut risque de prise de poids. Essais sur les agonistes GABA, antagonistes mGlu5R. Proposer de la GH dans le sous-groupe PWP (non évalué)
FMR1
Xq27 (FMR1)
7 A Schaaf-Yang syndrome (MAGEL 2) #615547 398069 < 1/1 000 000 Autosomique dominant (région soumise à empreinte paternelle) Elevation des niveaux de ghréline mais pas d'hyperphagie; rôle de MAGEL2 au niveau hypothalamique (LEPR). Par ailleurs, MAGEL2 module la masse osseuse (via un effet sur l'activité de Sérine N-oleoyle) MAGEL2 regule LEPR via les voies d'ubiquitination + Magel2 a une expression enrichie dans le système nerveux central, en particulier dans l'hypothalamus + La souris KO pour Magel2 est très identique à celle du PWS (obésité, comportement) + La souris KO a une résistance à la leptine et la leptine n'a aucun effet sur les réponses électrophysiologiques dans les neurones POMC + La souris KO a un pb de rythme circadien Environ 40% ont un problème pondéral, mais précocité pas décrite. Pas d'hyperphagie relevée. Oui Prader-Willi-like, hypotonie, troubles du spectre de l’autisme, déficit en GH Setmelanotide a été montré efficace chez la souris KO à Magel2
MAGEL2
15q11
8 A MYT1L #616521 une cinquantaine de cas décrits à ce jour Autosomique dominant Physiopathologie pas complètement comprise à ce jour, mais semble être impliqué dans la voie de l'hypothalamus. MYT1L est un facteur de transcription, qui s’exprime principalement au niveau cérébral, et en anténatal (cortex, hippocampe, ganglions de la base et hypothalamus). Il a été montré que MYT1L était exprimé dans de nombreuses structures hypothalamiques en anténatal et principalement entre 15-16 SA et 21 SA. Chez le zebrafish, des morpholinos ciblant myt1la ou myt1lb sont responsables d'une disparition quasi complète d’ocytocine et de l’arginine vasopressine dans l’aire pré-optique neuroendocrine. De plus, l'inactivation du complexe sim1-arnt2 est à l’origine d’une diminution de la détection de myt1la au niveau de l’aire neuroendocrine pré optique de l’hypothalamus en comparaison avec le zebrafish wild type où il est bien détectable. Les données laissent penser que MYT1L est exprimé en réponse à ce complexe et qu’il se situe en aval de SIM1-ARNT2 dans la voie leptine-mélanocortine, et en amont du gène OXT responsable de la synthèse d’ocytocine. Prise de poids précoce, avant l’âge de 6 ans (âge moyen prise de poids à 3,5 ans). Troubles précoces néonataux chez 19 % des enfants avec à la fois la notion de sensation de faim omniprésente ou encore de difficultés alimentaires avec trouble de la succion et lenteur pour boire, vomissements intermittents. 55 % des patients de la cohorte présentaient un surpoids ou une obésité. L'IMC moyen chez les patients adultes de notre cohorte est de 27 environ (n=5). 42 % des patients présentaient un poids dans les normes. Troubles du comportement alimentaire dans 42% des cas (hyperphagie, tachyphagie, impulsivité alimentaire, sensation de faim permanente, très bon appétit, chapardage, PICA...) 7 patients ayant présenté des difficultés à prendre du poids dans l’enfance, soit 23% de la cohorte. Oui (variable en sévérité) Possible hypotonie néonatale. Retard global de développement prédominant sur le langage, assez sévère. Difficultés motricité fine. Troubles du comportement systématiques, très variés. Epilepsie possible, avec moins fréquemmment la présence d'anomalies à l'IRM cérébrale (non spécifiques), troubles du sommeil, anomalies ophtalmologiques qui semblent plus fréquentes que dans la population générale (troubles de la réfraction et notamment hypermétropie qui persiste avec l'âge), dysmorphie Régimes et contrôle strict et continu de la prise alimentaire par les parents semble bien fonctionner ( a permis chez 4 patients un retour à un poids dans les normes, un passage d'obésité à surpoids chez deux patients et enfin un arrêt de la prise de poids). Thérapies pour les troubles du comportement seulement. Pas d'info sur des pistes thérapeutiques médicamenteuses concernant l'hyperphagie ou la prise de poids. Ocytocine ?
9 A SIM1 *603128 N.A. Autosomique Dominant SIM1 intervient dans le développement du noyau paraventriculaire hypothalamique. SIM1 est un facteur de transcription régulant l'expression de MC4R Obésité précoce et sévère, hyperphagie. DER non diminuée. Oui (inconstant) Dysfonction autonome, troubles du neurodéveloppement, dysmorphie faciale
SIM1
6q16
10 A NTRK2 *600456 N.A. Autosomique Dominant Récepteur Trkβ stimulé par BDNF. Rôle dans la neurogenèse hypothalamique. Obésité précoce et sévère, hyperphagie Oui Retard de développement, troubles du comportement (mémoire, développement et nociception)
NTRK2
9p21
11 A CHOPS syndrome (Cognitive impairment-coarse facies-heart defects-obesity-pulmonary involvement-short stature-skeletal dysplasia) #616368 444077 <1/1 000 000 Autosomique dominant L'expression hypothalamique d'AFF4 est activée lors du jeûne. AFF4 est un facteur d'élongation qui connecte des facteurs de transcription régulant le gène AMPKα2 (activateur), stimulateur de la synthèse de ghrelin. Les mutations gain de fonction d'AFF4 augmentent donc probablement l'appétit, responsable de l'obésité. Obésité précoce (début avant 3 ans ) 100% des cas avec troubles du comportement alimentaire (hyperphagie, impulsivité alimentaire, intolérance à la frustration) Oui Déficience intellectuelle, retard de développement global (marche entre 3 et 6 ans, moyenne 4.8 ans), dysmorphie faciale (traits épais, synorphrys, sourcils épais, nez court), malformations cardiaques (CIV, CIA), anomalies pulmonaires (sténose bronchique, pneumopathies), petite taille, brachydactylie, anomalies vertébrales
AFF4
5q31
12 A Délétion 16p11.2 (592 kb) #611913 261222 1/2000 Autosomique Dominant. délétion 16p11.2 de 592 kb chr16:29.5-30.1 Mb Mécanisme non connu de l'obésité, pas de gène candidat. Hypothèse d'une interaction chromatinienne entre les régions 16p11.2 proximales et distales La prise de poids augmente à partir de l'âge de 9 ans et s'accélère chez le jeune adulte. La réponse à la satiété est altérée avant même l'apparition de l'obésité et corrèle à la sévérité de l'obésité. Les porteurs de délétion adultes présentent un comportement alimentaire similaire à celui observé dans une cohorte d'obèses sans troubles alimentaires tels que la boulimie ou les crises de boulimie. Absence de corrélation entre les troubles cognitifs/comportementaux et l'IMC. Augmentation du "Eating in the Absence of Hunger" Oui (inconstant) Phénotype très variable ++ facteur de prédisposition aux troubles du spectre autistique et à la déficience intellectuelle, retard de développement. Macrocéphalie rapportée.
13 A Délétion distale 16p11.2 incluant SH2B1 (222 kb) #613444 *608937 329249 N.A. Autosomique Dominant. délétion 16p11.2 de 222 kb chr16:28.73-28.95 Mb SH2B1 est une protéine adaptatrice pour plusieurs membres de la famille des récepteurs tyrosine kinase (dont les récepteurs à l'insuline, à l'IGF1, au NGF, au BDNF, et GDNF). Impliquée dans la voie de signalisation de la leptine (en réponse à la Leptine, se fixe et potentialise l'activation de JAK2 et d'IRS1 et/ou IRS2, entraînant l'activation de la voie PI 3-kinase). Les souris déficientes en SH2B1 sont obèses et diabétiques. SH2B1 ainsi régule l'équilibre énergétique, le poids corporel, la sensibilité périphérique à l'insuline et l'homéostasie du glucose, au moins en partie, en augmentant la sensibilité à la leptine hypothalamique.
14 A SH2B1 *608937 4 variants pathogènes avec 300 patients avec obésité précoce et sévère Aurtosomique dominant Régulateur clef du récepteur de la leptine; stimule la voie de la leptine via la stimulation de l'activité de JAK2 et de l'assemblage du complexe JAK2/IRS1/2 Obésité précoce avec hyperphagie Oui (inconstant) Troubles du comportement fréquents (anxiété, traits autistiques, labilité émotionnelle), Insulinorésistance, troubles du métabolisme glucidique, petite taille Setmelanotide en essai thérapeutique
SH2B1
16p11.2
15 A WAGRO* Syndrome (WILMS TUMOR, ANIRIDIA, GENITOURINARY ANOMALIES, MENTAL RETARDATION, AND OBESITY SYNDROME) #612469 893 N.A. Autosomique Dominant Implication de la délétion du gène BDNF, exprimé dans les régions ventromédiane et dorsomédiane de l'hypothalamus (où la nutrition est régulée par la leptine), et en aval de la voie neuronale MC4R. Accélération de la prise de poids au début de la seconde année de vie, IMC moyen à 8 ans à +4.3 DS. Obésité dans la totalité des cas, hyperphagie, impulsivité alimentaire Oui (variable en sévérité) Néphroblastome, aniridie, malformations génito-urinaires (hypospadias, cryptorchidie), troubles du comportement, hyperactivité
délétion 11p13-p14 includant les gènes WT1, PAX6, BDNF
11p13-p14
16 A BDNF *113505 N.A. Autosomique dominant pour la délétion (variants ponctuels décrits comme pathogènes même si le lien avec l'obésité n'a pas encore totalement démontré) BDNF intervient dans la voie leptine/mélanocortines. Corrélation entre obésité et diminution du niveau de BDNF hypothalamique chez l'homme. BDNF est un facteur anorexigène en réponse à la leptine / BDNF est aussi impliqué dans la dépense énergétique notamment dans la thermogénèse dans le tissu adipeux brun Obésité sévère à partir de l'âge de 1 an, hyperphagie Oui Retard de développement, hyperactivité
BDNF
Délétion en 11p14
17 A ADCY3 <1 / 1 000 000 Autosomique Récessif Enzyme adenylate cyclase responsable de la synthèse de l'AMPc (R couplés à la Protéine G), expression au niveau des cils primaires (neurones olfactifs, hypothalamus PVN sur neurones exprimant sim-1), colocalisation ADCY3 et MC4R sur neurones du PVN-exprimant SIM-1, inhibition des neurones ADCY3/MC4R entraine augmentation de la PA, implication dans le contrôle à court terme de la PA (connexions syst GABA) et à long terme via MC4R Obesité sévère et précoce (Zscore BMI > +3 DS, débutant dans l'enfance), Hyperphagie avant l'âge de 3 ans Oui (inconstant) Anosmie, hyperlipidémie, insulinorésistance
ADCY3
2p23.3
18 A MRAP2 # 615457 9 variants pathogènes chez 10 adultes ou enfants obèses sur un total de 4100 sujets obèses Autosomique dominant Protéine accessoire de récepteurs couplés aux protéines G incluant les récepteurs aux mélanocortines (dont MC4R). MRAP2 régule le transport des RCPG à la membrane et/ou les voies de signalisation en aval des RCPG sur lesquels les protéines accessoires se fixent. MRAP2 est exprimé dans l'hypothalamus et dans des tissus métaboliques dont les îlots pancréatiques. Les souris délétées pour Mrap2 dans tout le corps ou spécifiquement au niveau du cerveau développent une obésité sévère précoce. Obesité précoce dans l'enfance, hyperphagie Oui (inconstant) Hyperglycémie, HTA, syndrome métabolique (action pléiotrope)
MRAP2
6q14.2
19 A LEP #614962 1/4 400 000 [23% des sujets avec obésité sévère et précoce dans une population consanguine du Pakistan] Autosomique récessif (7q32.1) Hormone impliquée dans le contôle de la prise alimentaire + lien avec axe gonadotrope et autres axes + système autonome Obésité précoce avant l'âge de 4 ans (Zscore > + 4DS), IMC > 30 à l'âge de 5 ans, hyperphagie intense Oui (inconstant) Hypogonadisme hypogonadotrope, baisse de TA, dysfonction immunitaire, hypercortisolémie (décrite dans une population), leptinémie variable (abaissée ou normale si leptine non fonctionnelle) Metreleptin en cas de défict en leptine
20 A LEPR #614963 1,34/1 000 000 [Population Européenne; 7% des sujets avec obésité sévère et précoce dans une population consanguine du Pakistan] Autosomique récessif (1p31.3) Récepteur impliqué dans la signalisation de la leptine (forme longue). Transmission du signal leptine au niveau du noyau arqué. Interconnexions avec les neurones à POMC et NPY/Agrp. Voie de signalisation JAK/STAT3, effecteur en aval BDNF. Obésité précoce avant l'âge de 4 ans (Zscore > + 4DS), IMC > 30 à l'âge de 5 ans, hyperphagie intense Non (un seul cas décrit avec DI) Hypogonadisme hypogonadotrope (inconstant); Anomalies endocriniennes centrales (34%), Baisse de TA, dysfonction immunitaire, hypercortisolémie, leptinémie variable (abaissée ou normale si leptine non fonctionnelle), augmentation de la DMO décrite dans qq cas Setmelanotide en essai thérapeutique
21 A MC4R #601665 2-3% des obèses Autosomique dominant (18q21.32) Récepteur exprimé dans le noyau arqué . Role majeur dans le contrôle de la balance (prise alimentaire, depense energétique) Obésité d'âge variable, pas d'anomalie endocrinienne, hyperphagie initiale, BED inconstants Oui (inconstant) Hyperinsulinisme, accélération de la croissance chez les enfants, pas d'HTA Setmelanotide en essai thérapeutique
22 A MC4R #601665 rare [ mais 5% des sujets avec obésité sévère et précoce dans une population consanguine du Pakistan] Autosomique récessif (18q21.32) Récepteur exprimé dans le noyau arqué . Role majeur dans le contrôle de la balance (prise alimentaire, depense energétique) Obésité précoce, hyperphagie, pas d'anomalie endocrinienne Oui (inconstant) Hyperinsulinisme
23 A POMC #609734 <1 / 1 000 000 Autosomique récessif (2p23.3) Expression dans l'hypothalamus (activation par la leptine via LEPR); Préprohormone (synthese ACTH, MSH par PCSK1/3); Peptides activant les récepteurs aux mélanocortines. Obesité très précoce avant 6 ans voire 3 ans + hyperphagie majeure Oui (inconstant) Cheveux roux et hypopigmentation (inconstant), cholestase, hypoglycémies néonatales, déficit endocrinien (ACTH dans 100% des cas, GH décrit); élévation ACTH décrite dans 2 cas (ACTH inactive) Setmelanotide en essai thérapeutique
24 A PCSK1 #600955 <1 pour 100 000 Autosomique récessif (5q15) PC 1/3 proconvertase; Enzyme exprimée dans l'hypothalamus, dans le pancréas et dans le tube digestif; l'activité de PC1/3 est requise pour la biosynthèse d'une grande variété d'hormones hypothalamiques, pancréatiques et intestinales pour le contrôle de la prise alimentaire (à la fois anorexigène et orexigène) Obesité après l'âge de 2 ans avec hyperphagie plus tardive qu'avec les autres gènes que la voie Non Diarrhée sévère néonatale, multiples dysfonctions endocrines: diabéte insipide, hypoglycémies post-prandiales, déficit ACTH, hypogonadisme hypogonadotrope, petite taille d’où l'IMC élevé (traitée parfois par GH) Setmelanotide en essai thérapeutique
25 B LEP #614962 1/1050 Autosomique dominant (7q32.1) Hormone impliquée dans le contôle de la prise alimentaire + lien avec axe gonadotrope et autres axes + système autonome Obésité précoce avant 20 ans dans 50% des cas Non Anomalies métaboliques (DNID, HTA, Sd métabolique) mais pas d'anomalies endocriniennes.
26 B LEPR #614963 N.A. Autosomique dominant (1p31.3) Récepteur impliqué dans la signalisation de la leptine (forme longue). Transmission du signal leptine au niveau du noyau arqué. Interconnexions avec les neurones à POMC et NPY/Agrp. Voie de signalisation JAK/STAT3, effecteur en aval BDNF. Obésité précoce avant 20 ans dans 50% des cas Non Anomalies métaboliques (DNID, HTA, Sd X) mais pas d'anomalies endocriniennes
27 B POMC #609734 N.A. Autosomique dominant (2p23.3) Expression dans l'hypothalamus (activation par la leptine via LEPR); Préprohormone (synthese ACTH, MSH par PCSK1/3); Peptides activant les récepteurs aux mélanocortines. Obésité précoce (avant 20 ans) ou à jeune adulte; obésité sévère IMC > 40-45 chez l'adulte, hyperphagie décrite dans l'enfance Oui (inconstant) Pas d'anomalies endocriniennes associées
28 B PCSK1 #600955 0,8-1% des obésités sévères Autosomique dominant (5q15) PC 1/3 proconvertase; Enzyme exprimée dans l'hypothalamus, dans le pancréas et dans le tube digestif; l'activité de PC1/3 est requise pour la biosynthèse d'une grande variété d'hormones hypothalamiques, pancréatiques et intestinales pour le contrôle de la prise alimentaire (à la fois anorexigène et orexigène) Obésité sévère et précoce. Risque d'obésité multiplié par 8,7. Non Insulinorésistance, HTA, troubles du métabolisme glucidique
29 B Carpenter syndrome #201000 65759 <1/1 000 000 Autosomique récessif RAB23 joue un rôle dans la biogénèse des cils. MEGF8 fait partie de la même voie de signalisation que RAB23. Signalisation Hedge Hog et contrôle du métabolisme du tissu adipeux : lien éventuel ? Obésité plutôt facio-tronculaire et portion proximale des membres. Chez plus de 90% des cas de la littérature. Poids de naissance élevé. Oui RAB23 : Acrocéphalie, poly-syndactylie, anomalies cardiaques, petite taille, anomalies génitales
RAB23 (6p12) et MEGF8 (19q13) MEGF8 : Craniosynostose, poly-syndactylie, anomalies génitales
30 B MC3R #602025 N.A. Autosomique dominant (20q13.2) Expression dans l'hypothalamus sur les neurones POMC et NPY/AGRP; Rôle dans le contrôle de l'homeostasie énergétique; Pas d'augmentation de la prise alimentaire dans les modèles animaux Obésité précoce débutée dans l'enfance; Comportement alimentaire non décrit Non Non décrits
31 B Cohen* syndrome #216550 193 Environ 100 cas décrits (dont 35 cas en Finlande) Autosomique récessif Accumulation de tissu adipeux est liée à une capacité augmentée des pré adipocytes à se différencier en cellules adipeuses de stockage. Réponse à l’insuline des pré adipocytes augmentée à des stades précoces de différenciation. Insulinorésistance. Rôle de l'hypotonie (non étudié) Rôle des déficits endocriniens (non étudié). Pas d'hyperphagie. Hypotonie néonatale et petite enfance. Poids de naissance normal bas. Obésité se développe dans l'enfance/l'adolescence (après 6 ans). Obésité très inconstante mais plutôt répartition androide/prédominance viscérale. Fréquence du syndrome métabolique. Pas d'hyperphagie. Oui Hypotonie/hyperlaxité articulaire, dystrophie rétinienne et myopie, dysmorphie et anomalies dentaires, microcéphalie, petite taille, pieds et mains étroits, neutropénie cyclique, retard de développement. Déficit gonadotrope/cryptorchidie, somatotrope inconstants. Insulinorésistance/diabète/HTA/hypo-HDL fréquents. Prise en charge et dépistage du syndrome métabolique (diabète, intolérance au glucose, HTA, dyslipidémie) et des déficits endocriniens.
VPS13B
8q22
32 B Borjeson-Forssman-Lehmann** syndrome #301900 127 <1/1 000 000 (64 patients décrits, 33 familles) Lié à l’X Contribution des déficits endocriniens (hypogonadisme, déficit en GH). Peu de données sur l'obésité (uniquement descriptives). PHF6 joue un rôle clé dans la migration des neurones dans le cortex cérébral. Poids de naissance normal. Hypotonie néonatale. Obésité tronculaire. Tard dans la petite enfance (jusqu'à 6 ans) ou au début de l'enfance (après 6 ans). Revue des cas : 37% de femmes et 72% d'hommes obèses. Oui hypotonie néonatale, retard de développement, microcéphalie, dysmorphie faciale (grandes oreilles et problèmes dentaires), hypogonadisme central ou périphérique/anomalies des OG avec gynécomastie, petite taille (+- associée à déficit en GH), hypothyroidie (inconstante,) épilepsie, doigts coniques et orteils courts, anomalies rénales Prise en charge de l'hypogonadisme et du déficit en GH (attention au risque d'oedèmes). Pas de traitement spécifique.
PHF6
Xq26
33 B Délétion 2q37* ou syndrome d’Ostéodystrophie Héréditaire d’Albright-like (AHO-like) ou syndrome retard mental-brachydactylie (BDMR) # 600430 1001 <1/1 000 000; 115 cas ont été rapportés Autosomique dominant 2q37: la région 2q37 comprend 3 sous-bandes : de la plus proximale à la plus distale : 2q37.1, 2q37.2, PER2 et HDAC4 situés en 2q37.3 sont le plus souvent dans la région critique du syndrome de microdélétion 2q37. et 2q37.3. Il existe une grande hétérogénéité en terme de taille de délétion, de 2 à 9 Mb La délétion concerne la région terminale du chromosome 2 avec des points de cassure dans la bande 2q37. De rares corrélations génotype-phénotype ont été identifiées et incluent la région critique pour le phénotype de l'ostéodystrophie de type Albright. Les gènes dans la bande 2q37 à l'origine des signes cliniques susmentionnés sont les suivants : CAPN10, PRLH, HDLBP, PER2 concernant le poids, GBC1, GPR35, STK25, PDCD1, GBX2, TWIST2, FARP2, PER2, concernant les malformations squelettiques, GBX2, TWIST2, FARP2, PER2, PRLH, HDLBP, TRPM8, AGAP1, KIF1A, PASK, ATG4B, concernant les troubles du comportement, et HDAC4, essentiel au développement du cerveau, des muscles et des os (cf ligne suivant sur ce gène) Surpoids et obésité (34%) mais plutôt en lien avec l'âge et peut être avec la taille de la délétion, aucune donnée sur le comportement alimentaire chez l'homme. Le surpoids ou l’obésité sont rapportés chez les patients présentant les délétions les plus larges (2q37.1) Oui Retard de développement ou déficience intellectuelle légère à modérée, hypotonie (50 à 65 % des patients), convulsions (20 à 35 % des patients), brachymétaphalangisme (50 % des patients), petite taille (23 % des patients), dysmorphie faciale caractéristique, troubles du comportement. Les autres signes cliniques sont les mamelons très écartés ou surnuméraires, une clinodactylie du cinquième doigt, des petites mains ou des petits pieds, une syndactylie des doigts ou des orteils, une persistance des coussinets foetaux et un seul pli palmaire et une micro ou macrocéphalie.eczéma. Environ 30 % des patients touchés par des délétions 2q37 présentent des malformations majeures, à savoir, congénitales cardiaques, gastrointestinales (30 % des patients), génitales (11 % des patients) et du système nerveux central (6 % des patients).
34 B HDAC4 *605314 1001 (gène inclus dans del 2q37) très rare pour les mutations ponctuelles HDAC4 2q37 Régulation de RAI1, modèles murins montrent un rôle de HDAC4 dans le développement des adipocytes beiges (surexpression protège de l'obésité), HDAC4 fait partie d'une famille ubiquitaire de régulateurs epigénétiques appelées histone deacetylases impliquées dans différents voies biologiques (SNC, os, muscle et métabolisme), implication de variants de HDAC4 dans les modèles murins de TCA (anorexie/boulimie) Obésité chez les patients avec variant de novo du gène avant 16 ans, aucune données sur le comportement alimentaire Oui Déficience intellectuelle, brachymétaphalangisme, petite taille (23 % des patients), dysmorphie faciale, troubles comportementaux , l'haploinsuffisance HDCAC4 est impliquée dans les anomalies morphologiques (brachydactylie, particularités faciales), les troubles staturopondéraux et les troubles neuro-comportementaux.
35 B Smith-Magenis Syndrome** #182290 819 1/15 000 à 1/25 000 Autosomique dominant (délétion ou mutation). Troubles du rythme circadien, inversion du rythme circadien de sécrétion de la mélatonine, hypotonie globale, dysfonction de la sphère orale (mauvaise articulation, hypo ou hypersensibilité aux textures alimentaires). Baisse expression de RAI1 induit une baisse d'expression de BDNF. Souris déficientes en RAI ont une expression hypothalamique diminuée des gènes de la voie MC4R, incluant POMC, HTR2C et une uprégulation de l'expression de MC4R. Hypotonie et difficultés alimentaires à la naissance. Début de l'obésité/surpoids vers l'âge de 5 ans (école primaire), hyperphagie et TCA assez proches du Prader Willi, surtout à partir de l'âge de 12 ans. 67% sont obèses quand mutation ponctuelle de RAI1 et 13% quand délétion. Oui Troubles du sommeil, troubles du comportement (auto-mutilation, stéréotypies, agressivité, crises de colère, impulsivité), troubles de l'attention/hyperactivité, retard de développement (hypotonie), troubles visuels (strabisme, myopie), anomalies crânio-faciales, diminution de la sensibilité à la douleur, anomalies squelettiques (élargissement de la marche, doigts et orteils courts), otites à répétition, cardiopathie. Prise en charge des troubles du sommeil associés (essai mélatonine, prise en charge multifactorielle du SAOS)
RAI1
17p11
36 B Intellectual disability-obesity-brain malformations-facial dysmorphism syndrome, mental retardation, autosomal recessive 13 #613192 352530 43 patients décrits dans la littérature Autosomique récessif Rôle dans la différenciation neuronale et activateur de la voie nFKB. TRAPPC9 est soumis à empreinte maternelle dans l'hypothalamus de souris. Obésité inconstante (50 % des patients), pas de notion de troubles du comportement alimentaire (mais peut-être non décrits…), obésité tronculaire, apparition dans les premières années de vie (de 1 à 5 ans) Oui Hypotonie néonatale, microcéphalie post-natale, langage limité à des mots, stéréotypies, IRM cérébrale : anomalies de la substance blanche, amincissement du corps, troubles du comportement
TRAPPC9
8q24.3
37 B Short stature, brachydactyly, intellectual developmental disability, and seizures syndrome (SBIDDS) #617157 464288 11 patients décrits dans la littérature Autosomique récessif La déficience en PRMT7 active l'adipogénèse via C/EBP-β, entraînant un excès d'accumulation de corps gras et hyperglycémie Expression PRMT7 importante dans le muscle squelettique (et l'expression diminue avec l'âge et l'obésité) Diminution du métabolisme oxydatif et diminution de la capacité d'endurance à l'exercice chez les patients Obésité d'apparition tardive (décrite après 9 ans). Obésité inconstante (50 % des patients) et apparition dans la seconde décade Oui Retard de croissance intra-utérin, hypotonie néonatale, difficultés alimentaires, retard de développement psychomoteur, retard statural, brachydactylie, dysmorphie faciale, épilepsie
PRMT7
16q22.1
38 B MEHMO syndrome (X linked intellectual disability-epileptic seizures-hypogenitalsim-microcephaly-obesity) #300148 85282 < 1/1 000 000 Lié à l’X Code une protéine appartenant à la sous-unité EIF2 (facteur d'initiation de la traduction) et joue donc un rôle dans la traduction et biosynthèse des protéines. Intervient dans la régulation du métabolisme des lipides et l'homéostasie du glucose (EIF2 est une régulateur de la traduction de l'insuline) Hypotonie et difficultés alimentaires initiales (nutrition sur SNG fréquente) puis prise de poids rapide dans les 1ères années de vie. Obésité peu sévère mais présente dans 50% des cas, plutôt métabolique Oui Déficience intellectuelle, ysmorphie faciale, mortalité infantile, hypotonie, petite taille, épilepsie précoce (première année de vie), hypogonadisme, diabète et anomalies du métabolisme glucidique, microcéphalie (jusqu'à -8 DS)
EIF2S3
Xp22
39 B MORM syndrome (Mental retardation-truncal obesity-retinal dystrophy-micropenis) #610156 75858 N.A. Autosomique récessif INPP5E code une enzyme (inositol triphosphatase). Etudes fonctionnelles en faveur d'une ciliopathie : protéine mutée ont une localisation anormale dans le cil et perd sa capacité de stabilisation des strucutres du cil primaire. Pas de perte de l'activité phosphatase. Mutations rapportées depuis chez des patients avec syndrome de Joubert. Apparition de l'obésité vers 5 ans, plus évidente à partir de 10 ans, pas de TCA ou hyperphagie rapportée Oui (variable en sévérité) Déficience intellectuelle, dystrophie rétinienne (congénitale, non progressive), cataracte précoce, micropénis
INPP5E
9q34
40 B SINO syndrome (Spastic paraplegia-Intellectual Disability-Nystagmus-Obesity) #617296 521390 N.A. Autosomique Dominant Physiopathologie peu claire. KIDINS220 : protéine transmembranaire exprimée préférentiellement dans le SNC, rôle dans la plasticité synaptique et la maturation neuronale. Cette protéine intervient dans la voie neurotrophine BDNF-TrK, ainsi qu'avec d'autres neurotrophines, impliquées dans l'obésité. Eutrophe à la naissance, accélération de la croissance dans la première année de vie (poids, taille, PC) sans hyperphagie ou impulsivité alimentaire, obésité chez 35% des cas Oui (inconstant) Paraparésie spastique, hypotonie axiale, retard de développement, déficience intellectuelle, nystagmus, dysmorphie faciale (front bombant, énophtalmie), dilatation ventriculaire, macrocéphalie
KIDINS220
2p25
41 B TUB *601197 N.A. Autosomique récessif TUB est exprimé dans des régions hypothalamiques impliquées dans le comportement alimentaire et l’homéostasie énergétique. TUB est par ailleurs exprimé dans le tissu adipeux / corrélation entre l'expression de TUB dans le tissu adipeux et l'obésité / mais la fonction exacte de la protéine reste non connue Obésité mais pas de date de début Non Cécité nocturne, dystrophie rétinienne
TUB
11p15
42 B Kabuki Syndrome # 147920 2322 1/32 000 Autosomique dominant KMT2D: histone-3-lysine-4-me ́thyl-transféŕrase, interagit via son motif hélicoıdal LXXLL avec les récepteurs nucléaires hormonaux, joue un rôle co-activateur du récepteur aux estrogènes Erα/ DM6A (ou UTX) est situe ́sur le chromosome X et code pour la proteine KDM6A, interagit avec la proteine KMT2D et, comme elle, joue un rôle dans l’expression tissulaire spécifique des gènes et est impliquée dans le processus de développement et le cycle cellulaire 50% des enfants développent une hyperphagie vers 6-8 ans, avec prise de poids , dans 15 à 25% anomalies de la GH et hyperinsulinisme, âge adulte surpoids ou obésité modérée de répartition androide Oui (variable en sévérité) Retard de développement staturo-pondéral, problèmes alimentaires dans la période néonatale, syndrome poly-malformatif (cœur, rein), épilepsie (10-40% des cas), variations morphologiques du visage spécifiques, troubles psychoémotionnels avec troubles autistiques parfois décrits
KDM6A / KMT2D
12q13.12
43 B Chung-Jansen syndrome # 617991/ 612870 Très rare, une cinquantaine de variants pathogènes décrits Autosomique dominant PHIP lie le domaine pleckstrin homology (PH) d'IRS1 (insulin receptor substrate-1), module le signal insuline et joue un rôle dans la croissance des cellules beta et leur survie; Souris déficientes en PHIP ont un retard de croissance semblable aux souris KO IGF1 Surpoids/obésité non constante, non précoce (après 6 ans, z-score entre 2 et 3 DS), pas de TCA rapportés ; 74% dans la série la plus importante (n=23) Oui Dysmorphie faciale, anomalies des extrémités, hypotonie, manifestations comportementales
PHIP
6q14
44 B Ulnar-mammary syndrome # 181450 3138 Environ 117 cas Autosomique dominant TBX3 est un membre de la famille de gènes T-box est exprimé dans l'hypothalamus . Ces gènes codent pour des facteurs de transcription qui jouent un rôle important dans le développement embryonnaire et dans la morphogénèse de plusieurs systèmes physiologiques. TBX3 est produit chez la souris dans 3 populations de neurones et en particulier les neurones à NPY dans le noyau arqué, noyau tubéromammillaire à histamine et les neurones du noyeau du tractus solitaire cholinergique pouvant être impliqué dans la régulation du comportement alimentaire, TBX3 est impliqué dans les cellules souches embryonnaires humaines en neurones à POMC, un déficit hypothalamique pourrait expliquer la pubertée retardée, la petite taille et l'obésité Obésité rapportée mais modérée surtout gynoide pour les garçons pas précoce, aucune observation du comportement alimentaire Non Anomalies ulnaires, hypoplasie des glandes mammaires et apocrines, anomalies génitales, puberté retardée, anomalies dentaires, petite taille
TBX3
12q2.21
45 B KSR2 27 variants rares décrits chez 45 sujets obèses sur 2,101 Autosomique dominant ou additif (chez porteurs homozygotes) Reduction de la signalisation d'ERK et de l' oxydation du glucose et des acides gras; interruption de la voie Raf-MEK-ERK pathway en réduisant la capacité de KSR2 à lier MEK, ERK, et B-Raf. KSR2 est exprimé dans les zones de l'hyopthalamus (comme le noyau arqué) connues pour être impliquées dans la régulation des effets de la leptine sur la prise alimentaire. Hyperphagie dans l'enfance, amélioration à l'age adulte, taille normale, Zscore IMC 3-4 DS Non Baisse de la fréquence cardiaque, métabolisme basal bas (adultes) et insulino-résistance sévère Pris en charge de l'insulinorésistance (metformine)
KSR2
12q24
46 B NCOA1 (SRC1) 7 variants pathogènes mais prévalence impossible à estimer Autosomique dominant SRC1 module la fonction des neurones POMC et l'homéostasie énergétique. Expression dans l'hypothalamus (neurones POMC et AGRP). SRC1 interagit avec une cible de l'activation du récepteur à la leptine, STAT3 phosphyrylé, amplifiant la transcription de POMC. La délétion de SRC1 dans les neurones POMC chez la souris inhibe leur dépolorasiation en réponse à la leptine, ce qui diminue l'expression de POMC et augmentent la prise alimentaire conduisant à une obésité. Obésité précoce < 10 ans, IMC > 3DS, Non Non décrits
NCOA1
2p23.3
47 C GHR (Laron Syndrome) # 262500 633 Une centaine de cas publiés surtout en Israel et Equateur, familles consanguines Autosomique récessif Augmentation de la masse grasse par défaut de GH Surpoids ou obésité modérée, augmentation masse grasse et diminution masse maigre, pas de TCA, pas d'hypométabolisme Oui (variable en sévérité) Nanisme et retard de développement sexuel, acromicrie, insulino resistance, intolérance au glucose, diabète type 2, diminution masse musculaire
GHR
5p13.1
48 C Kleefstra syndrome # 610253 262494 <1 / 1 000 000 9q34 microdeletion ou mutation ponctuelle dans EHMT1 (autosomique dominant) KS est dû à une mutation du gène de la euchromatic histone-lysine N-methyltransferase 1 (EHMT1) (rare) ou par une microdélétion de a région 9q34.3 (85% des cas). Les grandes délétions (>1mb) sont associés à des phénotypes plus sévères. EHML1 est une histone methyltransférase qui joue un rôle dans le contrôle de la transcription génique via des modifications épigénétique de la structure de la chromatine. Obésité précoce, hyperphagie / TCA , 50% des cas avec surpoids ou obésité Oui (variable en sévérité) pour les hommes Retard de langage sévère, anomalies craniofaciales, hypotonie, microcephalie, malformations cardiaques, génitales chez l'homme (hypospadias, cryptorchidie, micropenis), renales, epilepsie, troubles comportements chez les adolescents et adultes avec crises comportementales (régulation émotionnelle, aggressivité), déficits de l'attention, auto-mutilation et troubles du sommeil, des trais autistiques sont observés chez certains enfants
49 C Rubinstein-Taybi syndrome* #180849 #613684 783 1/100 000 à 1/125 000 (Pays Bas) Autosomique dominant Pas de données Croissance prénatale normale. Difficultés alimentaires dès la naissance avec troubles de la mastication, de la déglutition, RGO/oesophagite. Début à l'adolescence/à l'âge adulte. 40 % de sujets obèses (F> H). Oui Anomalies crâniofaciales et dentaires, hypotonie, petite taille, retard de développement, anomalies des extrémités (pouce et orteils larges), malformations cardiaques, troubles visuels et auditifs. SAOS. Prise en charge des difficultés alimentaires (mastication, déglutition, …). Prise en charge du SAOS.
CREBBP (16p13) 50-60% et EP300 (22q13) 8-10%
50 C 22q11.2 (deletion) ou Di George syndrome* 188400/192430 567 1-5/10 000 Autosomique dominant Pas de données Prise de poids à partir de l'adolescence (tardive) Oui Malformations cardiaques et palatines, dysmorphie faciale, anomalies vertébrales, retard du développement, immunodéficience, hypoparathyroidie Attention au risque de prise de poids liée aux psychotropes
TBX1
Deletion en 22q11 .2
51 C Disomie uniparentale chromosome 14 d'origine maternelle (Temple syndrome) #616222 96184 < 1/1 000 000 Unidisomie maternelle du chromosome 14 /hypométhylation paternelle en 14q32.2/ microdélation paternelle en 14q32.2. Pas de données Difficultés alimentaires dans l'enfance puis prise de poids. Hypotonie néonatale. Début de l'obésité non précisé. Prévalence du surpoids/obésité non précisée mais les cas décrits ont un surpoids/obésité à partir de 3 ans (très peu de cas) Oui (variable en sévérité) Retard de croissance pré- et post-natal, hypotonie, retard moteur, puberté précoce, petite taille à l'âge adulte, mains et pieds de petite taille, légère dysmorphie faciale
52 C BRWD3 *300553 N.A. BRWD3 Xq21.1 Pas de données. Facteur de transcription. 50% patients avec obésité Oui Macrocéphalie, hypotonie néonatale, troubles comportementaux, dysmorphie faciale, cryptorchidie, hypermobilité des articulation
53 C Clark-Baraitser syndrome #617752 N.A. Autosomique Dominant TRIP12 est impliqué dans la voie des ubiquitines (dégradation des protéines) Obésité fréquente, sévérité non connue, précocité non connue. obésité chez plus de 40% des cas Oui Macrocéphalie, grande taille, dysmorphie faciale, épilepsie, anomalies des oreilles
TRIP12
2q36.3
54 C Chudley-Lowry syndrome #309580 93971 <1 / 1 000 000 Récessif lié à l’X ATRX participe au remodelage de la chromatine au niveau des télomères et aurait un rôle dans la tumorigénèse. Rien n'est décrit quant à la physiopathologie de l'obésité Obésité modérée, TCA non décrits Oui Déficience intellectuelle sévère, hypotonie, dysmorphie faciale, macrostomie, petite taille, hypogonadisme
ATRX
Xq13.3
55 C Hypogonadisme hypogonadotrope avec ou sans anosmie (KS etc..) # 308700 238666 1,09-1,72/1000 naissances pour KS Récessif lié à l'X Souris KO Wdr11- présente une obésité sévère, gène impliqué dans les hypogonadismes hypogonadotropiques et syndrome de kallmann: selon Bonomi et al 2018: l'augmentation de la masse grasse serait plutôt à l'origine de l'hypo hypo par le biais d'un syndrome métabolique et de l'augmentation des dépôts viscéraux et la diminution de l'expression de certains gènes hypothalamiques (KISS1 et KISS1R) que l'inverse c'est à dire une origine génétique au développement de la MG 18% seulement sont obèses dans la série récente de Bonomi et al, plus chez les hommes que chez les femmes et plus dans les hypogonadisme hypogonadotrope acquis après la puberté qu'avant (KS), pas d'info sur préccoité de l'obésité et pas d'observation de TCA ou hyperphagie Non Grande taille, retard pubertaire, hypogonadisme, gynécomastie, troubles cognitifs et comportementaux variables , anosmie dans cetains cas, anomalies malformatives (rein)
ANOS1(KAL1), FGFR1, PROKR2, PROK2,GNRHR, GNRH1, GNRH2, KISS1, KISS1R, TAC3, TACR3, HS6ST1, FGF8, CHD7, DUSP6, FEZF1, FGF17,FLTR3, IL17, SEMA3A, SEMA3E, SEMA7A, SOX2, SOX10, SPRY4, WDR11, HESX1, NELF.
Xp22.31
56 C Coffin-Lowry Syndrome # 303600 192 1-9 / 100 000 Autosomique lié à l'X Obésité probablement acquise favorisée par diminution masse musculaire, déformations squelettiques (baisse activité physique?) Déficit musculaire , très peu de cas rapportés avec obésité, obésité non sévère non précoce, pas de TCA décrits Oui (variable en sévérité) Malformations squelettiques, hypotonie, retard de croissance, déficit audition, dysmorphie faciale, mouvements paroxystiques, altérations cognitives chez les hommes et parfois chez les femmes
RPS6KA3
Xp22,12
57 C Cornelia de Lange syndrome 122470, 300590, 300882, 610759 et 614701 199 1/10000 à 1/ 30000 naissances Autosomique ou lié à l'X dominant Fait partie des cohésinopathies (le complexe cohésine (un groupe de protéines qui forment une structure en forme de bracelet, entoure des paires de chromosomes, appelées chromatides sœurs, les maintient ensemble pendant la division cellulaire et permet une transcription normale d’informations de l’ADN à l’ARN) Troubles alimentaires nécessitant parfois une alimentation entérale, obésité modérée (11/73 adultes) dans cohorte italienne , pas de TCA rapportés Oui Dysmorphie faciale avec synophris, troubles de l'alimentation en néonatal, retard de croissance, microcephalie, anomalies des extrémités, hypotonie, manifestations comportementales, hirsutisme, RGO
NIPBL,SMC1A,SMC3, HDAC8 ,RAD21,SETD5,KMT2D, BRD4
58 C Mental retardation, X-linked, syndromic, Nascimento-type (MRXSN) # 300860 163956 <1 / 1 000 000 Récessif lié à l'X UBE2A enzyme impliqué dans l'ubiquitination (modification post-traductionnelle) Obésité présente dans la description sans précision Oui (variable en sévérité) pour les hommes Déficicience intellectuelle (avec un trouble sévère de la parole), apparence myxoedémateuse, dysmorphie faciale (incluant une large tête, un synophrys, des crêtes supra-orbitaires proéminentes, des yeux en forme d'amande implantés profondément, de larges oreilles, une large bouche avec la lèvre inférieure éversée et des coins orientés vers le bas), une implantation basse des cheveux, un cou large et court, un hirsutisme général prononcé et des spirales d'implantation capillaire anormales, des changements cutanés (peau sèche ou points hypopigmentés), des mamelons largement espacés, une obésité, un micropénis, une onychodystrophie et des convulsions.
UBE2A
Xq24
59 C Lié à SEMA3 Autosomique dominant ou additif (chez porteurs homozygotes) La Semaphorine 3 (codée par SEMA3A, SEMA3B, SEMA3C, SEMA3D, SEMA3E, SEMA3F, SEMA3G) se lie aux récepteurs PLXNA (codé par PLXNA1, PLXNA2, PLXNA3, PLXNA4) et NRP (codé par NRP1, NRP2). Implication dans le développement des neurones de la voie mélanocortine dans l'hypothalamus. Les semaphorines sont des molécules servant au guidage axonal qui régule le développement des réseauc de neurones (Role dans le développement des neurones à POMC possible). Obesité précoce avant 20 ans (Zscore 2-4 DS) Oui (inconstant) De façon insconstante, constipation sévère, infections fréquentes, épilepsie, narcolepsie, autisme, migraine, hypogonadisme, hypothyroïdie, hypotonie, énurésie
PLXNA1 (3q21.3); PLXNA2 (1q32.2 ); PLXNA3 (Xq28); PLXNA4 (7q32.3); SEMA3A (7q21.11); SEMA3B (3p21.31); SEMA3C (7q21.11); SEMA3D (7q21.11); SEMA3E (7q21.11); SEMA3F (3p21.31); SEMA3G (3p21.31); NRP1 (10p11.22); NRP2 (2q33.3)
60 C DYRK1B #615812 <1 / 1 000 000 Autosomique dominant (19q13.2) Protéine inhibant la voie RAS-RAF-MEK impliquée dans la régulation de l'utilisation du glucose et de la glycolyse Obésité centrale précoce (IMC moy 30) Non Coronaropathie précoce, HTA, diabète de type 2, élévation modérée des TG
61 C Williams-Beuren syndrome* # 194050 1/7500 à 1/12 000 naissances Autosomique dominant Non connue. Le gène ELN code pour l'élastine, joue un rôle important dans l’élasticité de la peau, des vaisseaux sanguins, des poumons et des articulations. Le gène NCF1 code la protéine P47phox, impliquée dans le vieillissement de la paroi des artères. Le gène LIMK code la protéine LIMK-1. Le gène STX1A code la Syntaxine 1A. Le gène GTFp code la protéine GTFIRD1 et le gène CLIP2 la protéine CLIP-115. Ces quatre protéines jouent un rôle important dans le fonctionnement du cerveau. Obésité non décrite dans orphanet et PNDS. Quelques articles sur des cohortes décrivent une obésité modérée , présente à l'âge adulte avec altérations métaboliques dans moins de 50% des cas, pas de TCA décrits. Il s'agit plutôt d'une pathologie en lien avec des altérations de la composition corporelle, et peu d'arguments pour une origine centrale. L'obéisté pourrait aussi de développer en lien avec la prise de psychotropes (troubles du comportement). Classée en C mais à la limite de la classication en obéisté syndromique. Oui (variable en sévérité) pour les hommes Déficicience intellectuelle (avec un trouble sévère de la parole), apparence myxoedémateuse, dysmorphie faciale (incluant une large tête, un synophrys, des crêtes supra-orbitaires proéminentes, des yeux en forme d'amande implantés profondément, de larges oreilles, une large bouche avec la lèvre inférieure éversée et des coins orientés vers le bas), une implantation basse des cheveux, un cou large et court, un hirsutisme général prononcé et des spirales d'implantation capillaire anormales, des changements cutanés (peau sèche ou points hypopigmentés), des mamelons largement espacés, une obésité, un micropénis, une onychodystrophie et des convulsions.
Au moins 29 gènes don’t l'élastine
7q11.23